I 1873 kunne Jacobsen læse de første kapitler højt for Brandes af den roman, der senere skulle stå som naturalismens hovedværk. Jacobsen havde fundet sit stof og var i gang med en historisk roman om adelsfruen Marie Grubbe - et litterært stof, som tidligere Holberg, Blicher og H.C. Andersen havde iscenesat med deres tids litterære filosofi: rationalisme og romantik. Den historiske genre tvang Jacobsen til omfattende studier i 1874-75, og samtidig gjorde sygdom ham periodisk uproduktiv. Først i slutningen af 1876 lå romanen klar til udgivelse. I Fru Marie Grubbe udforsker Jacobsen en kvindes driftsliv og viser, hvordan driften bliver skæbne. I den henseende er romanen rendyrket naturalisme: dens beskrivelse af Marie Grubbes reaktionsmønstre er et studium i arv og miljø. Romanen skildrer adelskvindens opstigning og fald, og J.P. Jacobsen formår at formidle hendes erotiske fantasier og vise, hvordan parringsvalget er styrende for hendes liv, analogt med Darwins beskrivelse af dyrene. I den klassiske åbningsscene gengiver J.P. Jacobsen den 14-årige Maries erotiske fantasier og lader dem munde ud i en scene, der foregriber hendes masochistiske lyst: “ Hurtigt strøg hun sine Ærmer op og lagde de nøgne Arme ned i Rosernes milde fugtige Kjølighed. Hun vred dem rundt i Roserne, der med løse Blade flagrede mod Jorden, saa sprang hun op og fejede med ét Strøg alt det bort, der var paa Bordet, og gik ud i Haven, rettende paa sine Ærmer. ” Marie bliver gift med kongens søn Ulrik Frederik Gyldenløve, som er statholder over Norge, men han er hende utro, og en dag forsøger hun at slå ham ihjel. Selv forstår hun ikke sin handling, det sker bare: “ Dengang hun legede med Kniven, havde hun pludselig lagt mærke til, at Ulrik Frederiks Kniplingskjorte stod aaben og blottede hans Bryst, og i samme Øjeblik var den meningsløse Drift opstaaet i hende, at hugge det kolde blinkende Blad ind i det hvide Bryst og hun gjorde det. ” Romanen viser en kvinde, der impulsivt handler, determineret af kræfter, hun ikke behersker. Hendes liv bliver styret af lyst og lidelse, hun går fra mand til mand, fra Ulrik Frederik til Sti Høg og videre til Palle Dyre, før hun møder en rigtig mand, Søren Ladefoged, der kan dominere og tilfredsstille hende. Pointen er, at Marie Grubbe gennem faldet realiserer sit driftsliv - og derfor ikke skal ynkes. Således kan hun over for rationalisten Holberg i romanens slutning hævde, at hun intet fortryder: “ Ethvert Menneske lever sit eget Liv og dør sin egen Død ”, lyder hendes afsluttende credo. Fru Marie Grubbe er et højdepunkt i dansk litteratur, stilistisk vellykket og eksemplarisk udført naturalisme. I menneskesyn og sprogstil er dette værk nyskabende og forløber for en række naturalistiske udviklingsromaner. (Forfatterweb)